系统性红斑狼疮医学治疗药物研究现状

系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)是一种累及多个器官的自身免疫性疾病。SLE患者经历各种临床表现,并在不可预测的时间进入疾病活跃期或缓解期。疾病的异质性为诊断、治疗、预测和临床试验设计带来了挑战。当前,SLE的治疗依赖于糖皮质激素、羟氯喹等药物调节免疫系统,以及贝利尤单抗、奥妥珠单抗等新型药物抑制B细胞活性。然而,SLE仍然存在大量未被满足的临床需求,因此,SLE也成为备受瞩目的研究领域。全球范围内SLE药物管线众多,虽然存在相当多的潜在药物开发靶点,但B细胞一直备受关注。SLE患者的B细胞被异常激活,产生对抗自己组织的抗体,进而导致各种症状,如疲劳、关节疼痛、皮疹和肾脏问题。靶向B细胞的治疗策略包括直接杀死B细胞,调节B细胞功能,抑制B细胞生长和生存所必需的分子,以及加速自身抗体清除[2]。

图1. 靶向B细胞的SLE治疗策略[2]

新狼疮肾炎研究模型:B6-hBAFF转基因小鼠

B细胞激活因子(B-cell activation factor,BAFF)属于TNF家族,支持B细胞的存活和分化。集萃药康利用基因编辑技术将人源BAFF序列引入B6小鼠基因组,获得B6-hBAFF转基因小鼠https://www.gempharmatech.com/produce/model/31.html。

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该小鼠能够过表达人源https://www.gempharmatech.com/produce/model/138.htmlBAFF,Anti-dsDNA等自身抗体水平和B细胞数量显著升高,是良好的靶向B细胞的SLE药物筛选模型。同时,B6-hBAFF小鼠肾脏出现肾小球肿大,新月体形成以及免疫复合物如C3的沉积,可作为狼疮肾炎研究模型。

B6-hBAFF小鼠数据展示

1、B细胞比例增高

图2. B6-hBAFF小鼠脾脏(左)和下颌淋巴结(右)中,B细胞比例显著升高。

2、血清抗体水平升高

图3. B6-hBAFF小鼠血清中IgG、IgM、IgA浓度显著升高。

3、nti-dsDNA水平升高并出现肾脏病变

图4. B6-hBAFF小鼠Anti-dsDNA水平升高(左)并在25W出现明显的肾脏病变(右)。

注1:G3-42 肾(×200)肾小球肿大,肾小囊腔狭窄,部分可见球囊粘连(↑),毛细血管扩张明显,管腔内可见大量透明样血栓(↑),内皮下亦可见透明样沉积物附着,节段性纤维素样坏死(↑),伴新月体或环形体形成(↑);周围肾小管萎缩,嗜碱性,上皮细胞排列紊乱(↑)淋巴细胞浸润(↑)

注2:G5-4 肾(×200) 肾小球肿大,肾小囊腔狭窄,部分可见球囊粘连(↑),毛细血管扩张明显,管腔内可见大量透明样血栓(↑),内皮下亦可见透明样沉积物附着,节段性纤维素样坏死(↑),伴新月体或环形体形成;周围肾小管萎缩,嗜碱性,上皮细胞排列紊乱(↑)可见蛋白管型(↑)

图5. C3免疫荧光染色。B6-hBAFF小鼠(中&右)显示明显的肾小球C3沉积。

集萃药康开发的B6-hBAFF小鼠模型可显示典型的SLE血清学特征和狼疮肾炎表型,为SLE机制探索和药物开发提供了创新的动物模型https://www.gempharmatech.com/produce/index.html。

参考文献:

[1] Arbitman L, Furie R, Vashistha H. B cell-targeted therapies in systemic lupus erythematosus. J Autoimmun. 2022 Oct;132:102873.

[2] Parodis I, Stockfelt M, Sj?wall C. B Cell Therapy in Systemic Lupus Erythematosus: From Rationale to Clinical Practice. Front Med (Lausanne). 2020 Jul 9;7:316.

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